Morte celular programada: Eu, matador de mim!?

"Há mais mistérios entre o céu e a terra do que pode imaginar a nossa vã filosofia". Esta frase, cuja autoria é atribuída a William Shakespeare, parece adequada para inciar esse texto que fará alusão à morte celular programada; também conhecida como apoptose ou suicídio celular. Trata-se de evento bioquímico que ocorre no nível celular dos organismos multicelulares. É apenas um dos inúmeros eventos celulares sobre os quais não temos capacidade de gestão e que são fundamentais para a integridade dos sistemas orgânicos.

Para um individuo com formação no campo das ciências naturais não é confuso compreender que o corpo humano é constituído de centenas de tipos de células, todas originárias de um óvulo fertilizado. Sabemos, assim, que durante o processo de embriogênese e o período fetal, o número de células cresce vertiginosamente e, posteriormente, elas amadurecem e especializam-se para constituir os vários tecidos e órgãos que formam o corpo. No entanto, muitas células também surgem na fase adulta do organismo. Assim, tanto a geração de novas células como a morte celular são processos fisiológicos, tanto no feto quanto no adulto, mantendo a quantidade apropriada de células nos tecidos. Essa delicada eliminação controlada de células denomina-se apoptose ou morte celular programada ou suicídio celular.

Membranas interdigitais de pés humanos em formação

e que são removidas mediante apoptose.

Há células que morrem porque estão doentes. Porém, como dissemos, células saudáveis são sacrificadas em benefício do organismo. Um exemplo elucidativo ocorre durante a formação das nossas mãos pois, para que se formem corretamente, células saudáveis precisam morrer para possibilitar a definição de contorno que dá funcionalidade aos dedos. A programação de morte de células saudáveis também é comum nos organismos cujo desenvolvimento envolve metamorfose a exemplo da regressão da cauda do girino para torna-se sapo adulto.

Um passo importante para a compreensão dos mecanismos biológicos da regulação da morte celular programada foi dado pelos cientistas Sydney Brenner (Britânico), Robert Horvitz (Americano) e John E. Sulston (Britânico). Utilizando como modelo experimental o nematódeo Caenorhabditis elegans (C. elegans) os pesquisadores realizaram descobertas fundamentais sobre a regulação genética do desenvolvimento dos órgãos e do suicídio celular, mediante acompanhamento da divisão e diferenciação celulares desde o ovo fertilizado até o animal adulto. Identificaram genes-chave na regulação do desenvolvimento de órgãos e da morte celular programada no modelo experimental e demonstraram que existem genes correspondentes em espécies mais complexas como o homem.

Sydney Brenner atua no The Molecular Sciences Institute, em Berkeley, Califórnia e definiu que o Caenorhabditis elegans era uma boa espécie para servir de modelo experimental de organismo. A partir dos estudos foi possível descobrir que ao longo do desenvolvimento o verme acumulava 1.090 células somáticas, das quais 131 morriam, sobrando 959 no final. Trata-se de animal multicelular, relativamente simples, microscópico e transparente, que pode ser facilmente observado em microscópio durante seu desenvolvimento. Sendo contemporâneo à descoberta da estrutura do DNA, Brenner decidiu dedicar-se à tentativa de desenvolver um sistema biológico que possibilitasse visualizar a relação entre genes e proteínas no desenvolvimento dos tecidos e dos órgãos, desde a fase embrionária. Em 1974 demonstrou que mutações em alguns genes específicos do C. elegans podiam ser induzidas através do uso de um composto químico chamado EMS (Ethyl Methane Sulphonate), e que diferentes mutações poderiam estar relacionadas a genes específicos e a determinados efeitos no desenvolvimento dos órgãos. A utilização de C. elegans possibilitou analisar as relações genéticas entre a divisão celular, a diferenciação e o desenvolvimento dos órgãos mediante acompanhamento direto pela visualização ao microscópio.

John Sulston, do The Wellcome Trust Sanger Institute, de Cambridge, Inglaterra, ampliou o trabalho de Brenner com o C. elegans e desenvolveu técnicas para estudar todas as divisões celulares no referido nemátodo; desde o estágio embrionário à fase adulta. Assim, em 1976, descreveu a linhagem celular para uma parte do desenvolvimento do sistema nervoso do animal e provou que a linhagem é invariável, ou seja, em todos os vermes ocorreriam a divisão e a morte das mesmas células, sempre no mesmo tempo programado. Sulston foi o primeiro a identificar uma mutação num gene envolvido no processo de morte celular.

Esquema de apoptose em C. elegans

Robert Horvitz, por sua vez, atuando no Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, EUA) descobriu, mapeou, descreveu e caracterizou os genes (EGL-1, CED-4, CED-3, CED-9) como sendo genes-chave no controle da morte celular em C. elegans e, portanto, responsáveis pela morte 131 células normais ao longo da vida do verme modelo. De acordo com os achados de Horvitz; os três primeiros genes são os indutores à morte. O gene CED-4 ativa o CED-3, que é conhecido também como molécula efetora, conduzindo, assim, à morte. O gene CED-9 é o que impede que o CED-4 ative o CED-3, funcionando dessa forma para aquelas células que não devem morrer. Quando uma célula realmente tem que morrer, é o EGL-1 que entra em ação para evitar que o CED-9 “sequestre” o CED-4.

Esquema de C. elegans; espécie de lombriga que serviu de modelo para os cientistas Sydney Brenner, Robert Horvitz e John Sulston desvendarem mistérios do processo de morte celular programada. 

Com essas descobertas já foi possível verificar que existem genes correspondentes em espécies mais complexas e até no homem. No caso do verme, a molécula executora é só o CED-3, no caso de mamíferos já foram clonadas 14 moléculas que possuem a mesma formação estrutural e funcional. E há uma família de proteases – enzimas que quebram proteínas – chamadas caspases, que podem ser subdivididas em dois grupos: o que é relacionado a processos inflamatórios e um outro relacionado à morte celular programada ou apoptose. As caspases envolvidas no processo de apoptose em mamíferos ainda são subdividas em dois subgrupos, chamadas de iniciadores e executores do processo, o que ilustra a maior complexidade do processo em animais superiores.

O conhecimento da morte celular programada tem ajudado a compreender mecanismos utilizados por alguns vírus e bactérias para invadir células humanas. Também é sabido que no caso da Aids, de doenças neurodegenerativas e do infarte no miocárdio, por exemplo, células são perdidas como um resultado do número excessivo de mortes. Ao contrário, doenças como alguns tipos de câncer são caracterizadas por uma extrema redução no número de mortes celulares, mantendo vivas as que deveriam morrer. Atualmente, a pesquisa sobre morte celular programada é intensa, principalmente no campo da procura pela cura do câncer.

A importâncias dos achados de Sydney Brenner, Robert Horvitz e John E. Sulston é inegável para a pesquisa médica e têm ajudado a esclarecer a patogênese de muitas doenças; motivo pelo qual os cientistas foram agraciados com o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia do ano de 2002.

Referências:

• Nossa capa. J. Bras. Patol. Med. Lab. [online]. 2004, vol.40, n.4. ISSN 1678-4774. http://dx.doi.org/10.1590/S1676-24442004000400001. 
• http://www.usp.br/jorusp/arquivo/2002/jusp618/pag08.htm